Redovna konferencija o raku dojke - Milano 2015.

I ove  godine održana je redovna konferencija o raku dojke  „Milan Breast Cancer Conference“ od 23. do 26.lipnja 2015. u Europskom onkološkom institutu (EIO) u Milanu.  Onkološki dio simpozija pratila je i naša dr. Ilona Sušac.

S 50-ak predavanja, prezentacija i diskusija donosi informacije koje bi nas sviju mogle zanimati.

 

Otkrivanje raka dojke 

Probirna mamografija kao bazična metoda otkrivanja raka dojke kod žena između 50 i 69 godina  i dalje je predmet preispitivanja, ali ostaje najvažniji segment u dijagnostici raka dojke. Usavršavanje dijagnostičkih metoda i nerijetko njihovo kombiniranje doprinose sve boljoj, ali i sve skupljoj detekciji raka i njegovih presadnica. Pored mamografije, ultrazvuka i magnetske rezonance kao standardnih metoda, PET/CT zauzeo je vrlo važno mjesto u dijagnostici različitih tipova raka dojke. Budućnost će svakako biti imuno PET koji kao trejser koristi protutijela. Veliko ograničenje za sada je doza zračenja koja se tom prilikom primi- od minimalnih 14 mSv kod aplikacije 18F-FDG-a do čak 23-26 mSv kod drugih trejsera.

Što se tiče uporabe mamografije kod žena koje su nositeljice mutacija na BRCA 1 i 2 genima, neke studije pokazuju da na njih negativan učinak imaju i dijagnostička i terapijska zračenja. Dakle, treba biti oprezan.  Druge studije to, međutim, ne potvrđuju pa su algoritmi, odnosno preporuke provedbe mamografije kod žena s dokazanim mutacijama gena bitno različite. Npr. EUSOBI (European society of breast imaging) NE preporučuje  mamografiju prije 35. godine života tih žena. Isto tvrde i Talijani. Nizozemci kod tih žena započinju s mamografijom  već s 30 godina kao i Englezi dok preporuka NCCN-a za  SAD jest mamografija + magnetska rezonaca svake godine već od 25. g. života žena s dokazanim mutacijama BRCA 1 i 2 gena.  

Patohistološka i molekularna analiza tkiva raka dojke

Vrlo važan,  a možda i najvažniji dio dijagnostike o kojem u najvećoj mjeri ovisi način liječenja jest patohistološko izvješće. Prof. Viale s EIO ( European Institute of Oncology)  ovaj put se osvrnuo na kvalitetu tih izvješća i istaknuo da je veliki nedostatak neujednačenost te kvalitete i nesljedivost rezultata. Kao najvažniji uzrok tolikih neslaganja navodi patologe i njihovu stručnost, ali naravno i sve druge važne karike u postupku dobivanja konačnog rezultata:  vrijeme ekcizije patoloških materijala, metode obrade tkiva, vrijeme fikcaije, tip fiksacije, provjeru kvalitete obrade, kalibraciju uređaja, kakvoću reagensa i antigena koji se upotrebljavaju, stručnost drugog osoblja. Ipak, najvažniji je patolog koji o svemu navedenom odlučuje!

Nešto kasnije u rasporedu predavanje opet smo se vratili na analizu tkiva i potrebu stvaranje banke tkiva na kojima će se vršiti daljnja proučavanja i omogućiti da se isti postupak provedene na istom biološkom materiju na posve različit, nov i bolji način. To stvara brojne mogućnosti  i siguran je put u temeljito upoznavanje svake tumorske stanice i samim time kreiranja lijeka za njezino uništavanje.

Hoće li morfologiju zamijeniti genetska mapa tako brzo vidjet ćemo.  Procjenjuje se da će u narednih 20 godina više od 50% posla patologa odrađivati uređaji.  

Iako o malignom tumoru dojke danas znamo puno više nego npr. prije samo 20 godina,  čini se da nas ta zločestoća još uvijek iznenađuje i uvijek nam iznova produži put do konačnog odgovora. Najvažniji razlog otpornosti tumora na terapiju jest njegova heterogenost.  Najčešće se radi o klonalnoj heterogenosti, potom o subklonalnoj, ali i potpuno novoj mutaciji koju primarni tumorski proces uopće nije imao. Što je više metastaza to je heterogenost veća i samim time otpornost tumora na terapiju veća.  U čak 40% malignih tumora dojke nađena je mutacija  PIK3CA, u 15% HER-2 amplifikacija, CCND1 u oko 10-15% slučajeva. FGFR1 javlja se u oko 10-ak % slučajeva dok su mutacije AKT1, ERBB2, PIK3R1, PTEN delecija homozigotna, sporadični gubitak BRCA1/2 znatno rijeđi.  Značaj otkrivanja ovakvih intratumorskih mutacija je izuzetno velik. Npr. ESR1 mutacija javlja se u oko 20% ER ( estrogen receptor) pozitivnih  uznapredovalih karcinoma dojke rezistetnih na endokrinu terapiju inhibitorima aromataze.  A mogu se naći i u cirkulirajućim tumorskim stanicama. Cirkulirajuće tumorske stanice mogu se izolirati iz krvi kod širokog spektra malignih timora. Međutim samo mali postotak te slobodno cirkulirajuće tumorske DNA može se naći u cirkulaciji. U više od 90% bolesnika s metastatskom tumorskom bolesti nađena je ctDNA u krvi ( cirkulirajuća tumorska DNA). ESR1 mutacija u ctDNA nađena je u 14%  žena s ER pozitivnim na IA ( inhibitore aromataze)  rezistetnim uznapredovalim karcinoma dojke.  Sve žene kod kojih je dokazana ESR1 mutacija primale su IA na koje je tumor bio rezistentan. A zašto je to važno? Zato što je preživljene do progresije bolesti daleko  kraće  kod žena s ESR1 mutacijom- svega 6 mj., dok je kod onih bez mutacije to vrijeme  čak dvije godine. Cirkulirajuće stanice koje u sebi sadrže tumorsku DNA iz mikrometastaza mogu anticipirati genetske promjene, a klonalna različitost biti utvrđena i prije relapsa bolesti.

Čini se da smo spremni za neke nove markere koji su relevantniji i precizniji kod  odluke o liječenju bolesti kao i procjene odgovora na terapiju. Međutim, određivanje takvih parametara više nije u ingerenciji  samo  liječnika nego prije svega srodnih struka kao što su molekularna biologija i laboratoriji za istraživanje raka. Bez njihovog znanja i moderne, skupe tehnologije uspješnijeg liječenja raka neće biti. Isto tako ne smijemo zaboraviti da čak i oni najstariji lijekovi i citostatici koji su se upotrebljavali u počecima onkološkog liječenja, itekako imaju svoje mjesto u modernoj terapiji raka. Jedan od takvih lijekova svakako su soli platine koje su osobito važne u liječenju trostruko negativnog raka dojke i raka dojke kod žena s BRCA 1 i 2 mutacijama. Zbog svog superiornog učinka nad taksanima kod oboljelih nositeljica BRCA 1 i 2 mutacija soli platine svakako trebaju biti uključene u prvoj liniji uznapredovalog raka dojke i također u neoadjuvantnoj terapiji dok za njihovo uvođenje u adjuvantnoj terapiji kod takvih bolesnica  još nema odgovarajućih studija.

Kad su u pitanju genetski testovi za procjenu rizika od povrata bolesti i samim time potencijalne koristi od adjuvantne kemoterapije ili produženja hormonske terapije  neke stvari su postale poprilično jasne. Ovakvi testovi preporučuju se uvijek  kod postmenopauzalnih žena s „ERpozitivnimHER2 negativnim“ rakom dojke koji nije veći od 5,1 cm i nije zahvatio više od 3 limfna čvora u pazuhu.  Naravno, ukoliko se radi o agresivnoj bolesti takva procjena uopće nije potrebna. Ukolko se testom procjeni da je rizik od povrata bolesti manji od 10% u 10 godina kemoterapija nije potrebna, a ukoliko se pokaže da je rizik u razdoblju 5 do 10 godina manji od 5% produžetak hormonske terapije više nije opravdan.

Međutim, treba napomenuti da  nerijetko postoji veliko neslaganje između rezultata imunohistokemijske analize tumora i  rezultata ovih testova u pogledu temeljnih parametara kao što su status receptora za estrogen i progesteron i osobito Ki 67.  

Da su  DCIS ( duktalni karcinom in situ) niskog i visokog gradusa posve raličite bolesti, potpuno različitog biološkog razvojnog obrasca to već znamo. Dok atipična duktalna hiperplazija (ADH) i DCIS niskog gradusa imaju sličnu ekspresiju ER i HER-2, za DCIS visokog gradusa se ne zna prekursorna promjena.  U svakom slučaju DCIS visokog gradusa treba liječiti. Međutim, postavlja se pitanje treba li DCIS intermedijarnog i niskog gradusa liječti i kako. Rezultati studija pokazuju da kod DCIS niskog gradusa ( Van Nuys skore 4,5,6) radioterapija nema utjecaja dok je kod DCIS visokog gradusa ( Van Nuys skor 10,11,12) taj utjecaj jako velik i bitan.

Kirurgija dojke

Kad je u pitanju kirurško liječenje ranog raka dojke kod žena mlađih od 40 godina rezultati potvrđuju da su poštedni kirurški zahvat s radioterapijom jednako dobri kao i mastektomija bez radioterapije. Iako su preporuke ASCO-a iz 2014. g. da se SLNB ( biopsija sentinel limfnog čvora)  ne provodi kod trudnica, u Milanu su tvrdili da je ova procedura kod trudnica sigurna i da ne ugrožava fetus koji tom prilikom primi manje od 20 mikroGy na 10-20 MBq.

Pitanje operacije aksile ( pazuha) također je postavljeno na ovoj konferenciji.  Ovaj dio operativnog zahvata smatra se dijagnostičkim, a ne terapijskim postupkom. Svega 20-30% karcinoma dojke manjih od 2 cm ima presadnice u aksilarnim limfnim čvorovima. Postavlja se pitanje može li se do tog dijagnostičkog odgovora doći molekularnom analizim primarnog tumora bez da se radi mutilirajući operativni  zahvat?

U Americi više od 2.000.000 žena ima povećane dojke. Samo u 2009. g. to ih je učinilo 312.000.

Iako se do sada često mislilo da to predstavlja povećani rizik od raka dojke čini se da je istina posve drugačija. Naime žene sa silikonima lakše pipaju karcinome ( jer je implantat ispod prsnog mišića pa je tkivo dojke odignutije) i oni su u pravilu manji nego kod žena koje nisu imale takav zahvat na dojkama. Također, zbog podražaja stranog tijela u organizmu imunološki sustav je aktivniji, a zbog pritiska same proteze vaskularizacija kroz dojku slabija. Po pitanju metoda detekcije karcinoma u povećanim dojkama na prvom mjestu je ultrazvuk pa mamografija ( s posebnom „pushback“ tehnikom snimanja) te MR ( magnetska rezonanca). MR nije uvijek metoda skrininga kod tih žena zbog  mogućih lažno pozitivnih rezultata.  Pitanje je kako te žene operirati. Ako se ide poštednim zahvatom nužna je postoperativna radioterapija koja uzrokuje u 30-67%slučajeva  stvaranje kapsule i deformacije implantata. Postavlja se pitanje ima li alternative standardnom zračenju dojke vanjskim snopovima kroz 5-6 tjedana.

U ELIOT studiji provedenoj od 2000. do 2007. g. analizirano je 1186 pacijentica, 585 je ozračeno ELIOT uređajem za intraoperacijsko zračenje, a 501 vanjskim standardnim zračenjem. Tumor su bili manji od 2,5 cm, limfni čvorovi negativni citološki, a sve su žene bile starije od 48 g. Nakon 5 godina praćenja u skupini s ELIOT bilo je 2,5% lokalnih recidiva dok je u drugoj skupini taj postotak bio svega 0,4%. Jedina podskupina koja nije imala tako visok postotak lokalnih recidiva, odnosno toliku razliku u odnosu na standardno zračenje  uključivala je žene starije od 60 godina s niskorizičnim rakom dojke, luminal A, tumorom manjim od 1 cm, gradusa 1ili 2 i Ki-67< 20%.  Taj postotak oznosio je  1,6% dok je kod stanadardno ozračenih  žena broj recidiva iznosio 0.9%. Intraoprecaijska radioterapija dolazi u obzir kod  žena s protezom tj. implantatom kod kojih ne dolazi u obzir standardno zračenje, ali i kod onih kod kojih je recidiv uklonjen poštednim kirurškim zahvatom, a ne mastektomijom. Naime, i o tome je bio riječi, ali još uvijek nije jasno kod koga to dolazi u obzir kod koga ne.  Kad je u pitanju provedba SLNB ( biopsija sentinel limfnog čvora)  kod žena s rakom dojke i prethodnim estetskim zahvatima na dojci bilo da je riječ o smanjenju ili povećanju pokazala se potpuno točnom i sigurnom metodom bez povećanog rizika od relapsa bolesti u aksilarnim limfnim čvorovima.

Dobro je poznato da je najveći broj nasljednih karcinoma dojke i jajnika uvjetovano BRCA 1 i 2 mutiranim genima. Češća je mutacija na BRCA 1 genu. Mastektomija reducira taj rizik za više od 90%, a uklanjanje janika reducira rizik od raka dojke do oko 67%, a rizik od raka jajnika do oko 96 %.

(Ne smijemo zaboraviti da i žene koje su liječene od CIS ( karcinoma in situ), najčešće od DCIS u 5,9 % slučajeva imaju mutacije na BRCA 1 i 2 genima).

Dokazano je da kombinacija ova dva zahvata  doprinosi još većoj redukciji rizika. Važno je istaknuti da profilaktički operativni zahvati na dojkama i jajnicima nisu pokazali pozitivne rezultata u žena stariji od 60 godina. Kod žena u dobi od 30 godina s BRCA 1 i 2 mutacijama s uklanjanjem jajnika i jajovoda može se čekati još 10 godina bez značajnijih posljedica po očekivano trajanje života. Zaključno, ovakvi zahvati imaju smisla i donose korist samo ženama mlađim od 50 godina.

Da je onkoplastična kirurgija unijela velike promjene u kirurško liječenje raka dojke posve je jasno. Dok smo ranije imali samo 50% poštednih kirurških zahvata, čak 30% mastektomija i oko 20% reekscizija zbog pozitivnih rubova, danas je taj omjer značajno drugačiji: 20 % mastektomija,70% poštednih kirurških zahvata i oko 10% reekscizija.

Postoperativna adjuvantna terapija raka dojke

Po pitanju trajanja hormonske terapije inhibitorima aromataze, provedbe supresije jajnika,  istovremene primjene ciljanih lijekova kao mTOR  i cdk4/6 još nema jednoznačnog odgovora. Studije koje su u tijeku trebaju odgovoriti na to pitanje.  Važna činjenica koja je istaknuta na ovom predavanju jest da s trajanjem terepije raste i broj onih koji je ne uzimaju. Nakon 5 godina čak 25% žena ne uzima inhibore aromataze. A bez uzimanja terapije nema ni učinka niti prave procjene rezultata. Dakle, na suradljivosti pacijenata itekako treba poraditi.

Adjuvantna primjena trastuzumaba  ( Herceptina) ima veći učinak kod ER negativnih nego kod ER pozitivnih karcinoma dojke. Terapija treba trajati 1 godinu. Istovremena primjena uz kemoterapiju je bolja nego nakon nje. Protokoli s antracilinima su najbolji, ali i ne-antraciklinski protokoli su dobri. S uvođenjem ciljanih lijekova kemoterapija bi trebala početi gubiti na značaju.

Adjuvantna terapija raka dojke kod trudnica

Svake godine u svijetu od raka dojke oboli oko 46 000 trudnica.  Srednja dob pojavnosti raka kod njih je 36 godina, tumori su najčešće veličine do 5 cm ( T2), a limfni čvorovi negativni (N0), 66% ih je ER pozitivnih, 65% PR pozitivnih, najčešće su GIII s visokim Ki 67>20%, Her 2 negativni i imunofenotipa luminal B.

Kemoterapija nakon operacije je sigurna već nakon završetka 1. trimestra trudnoće. Bazirana je na antraciklinima i taksanima. Negativne posljedice po fetus nisu ništa učestalije nego u općoj populaciji. Najvažnije je da nema posljedica po pitanju funkcije mozga.

Trudnoća  s kemoterapijom naravno ima značajno više komplikacija nego bez kemoterapije, ali uz multidisciplinarni pristup i one se mogu uspješno  prebroditi.

Hormonska terapija i trastuzumab nisu dozvoljeni u liječenju raka za vrijeme trudnoće.

Liječenje raka dojke u vrlo mladih žena

Oko 6% žena s rakom dojke u Europi je mlađe od 40 godina, a na Bliskom istoku i Africi čak 20-25%! Najvišu stopu žena mlađih od 40 g. s rakom dojke u Europi imaju Italija, Francuska i Engleska. Znamo da su posljedice liječenja raka dojke kod mladih žena i veće i teže nego kod starijih. Njih čak 46% želi roditi dijete,  a čak 20-50 % njih nakon kemoterapije nema menstruaciju. Isto tako, fertilnost jako opada zbog hormonske terapije. Odgađanje rađanja 5 do 10 godina zbog hormonske terapije nije trivijalno, osobito što je POSITIVE studija pokazala da može i drugačije, odnosno da to liječenje može biti  prekinuto nakon 1,5 do 2,5 godine provođenja te nakon trudnoće i dojenja uspješno nastavljeno.  U ovoj studiji radilo se o ženama dobi od 18 do 43 godine s ER pozitivnim ranim rakom dojke.   

Za premenopauzalne žene s HR+ ( hormonski ovisnim) rakom dojke umjesto kombinacije „LHRH +Tamoksifen“  može se dati i Exemestan + LHRH ( goserelin ili triptorelin) tijekom 5 godina. Ima li smisla i duže tek treba saznati. Davanje goserlina ( Zoladex)  za vrijeme kemoterapije značajno čuva jajnike i fetilnu sposobnost žene da nakon kemoterapije ostane u drugom stanju.  Ako se uz to provede i krioprezervacija embrija ili oocite vjerojatnot očuvanja je još veća.

Kod žena s rakom dojke koje su u djetinjstvu primile veliku dozu zračenja zbog nekog drugog karcinoma kod luminalnih tipova tumora treba izbjegavati  kemoterapiju, kod HER-2 pozitivnih treba izbjegavati antracikline, preferirati  tjedni paklitaksel i trastuzumab kod stadija 1 bolesti, a kod viših stadija TCH protokol. Kod TNBC ( trostruko negativni rak dojke ) prednost imaju CMF i TC protokol pred antraciklinima.

Liječenje raka dojke kod starijih žena

Kad su u pitanju starije pacijentice dobili smo novu definiciju starosti. Stari su samo oni s navršenih 85 godina. Ostali su svi u različitoj mladenačkoj dobi. Zapravo se htjelo reći da nije važna kronološka nego biološka dob. Nema ograničenja po pitanju primjene operativnih zahvata ( čak i obostranih mastektomija s rekonstrukcijama!), kemoterapije i hormonske terapije  kao i imunoterapije u starijih od 70 godina. Ako su dobrog općeg stanja mogu primiti svu terapiju kao i mlađe pacijentice. Naravno, treba dobro procijeniti rizik od nuspojava. Npr. taksani reduciraju rizik od povrata bolesti za 43%, a netaksani za 30%. Ako je neuropatija koja se sigurno javlja kod primjene taksana neprihvatljiva za pacijenticu koji je npr. glazbenica, onda ih ne treba davati.

Neoadjuvantna kemoterapija kod uznapredovalih karcinoma dojke

Za istaknuti je podatak da je za HER-2 pozitivne karcinome u neoadjuvatnoj terapiji prihvaćena  kombinacija kemoterapije, trastuzumaba i pertuzumaba.

Nekoliko zanimljivih zaključaka iz St. Gallenskog konsenzusa

Nakon neoadjuvantne kemoterapije, ako je postignuto smanjenje tumora operativni zahvat treba planirati u skladu s postignutim, a ne početnim stanjem. Ako su limfni čvorovi također bili pozitivni prije kemoterapije, nakon smanjenja tumora može se provesti SLNB ( biopsija sentinel limfnog čvora/čvorova). Međutim, ako je ijedan SLN pozitivan obvezno treba provesti disekciju pazušne jame. Multicentrični i multifokalni karcinomi dojke također se mogu liječiti poštednim operativnim zahvatom.

Ako postoje makrometastaze u 1-2 sentinel limfna čvora u aksili, radikalna operacija aksilarnih limfnih čvorova  može se izbjeći ako se planira poštedni kirurški zahvat dojke s postoperativnom radioterapijom dojke i donje aksile ili nakon mastektomije, ako se planira postoperativno zračenje.  Oko ovog pitanja još je uvijek puno neslaganja. Po pitanju radioterapije još su veća neslaganja, osobito kad je u pitanju hipofrakcionirano zračenje, a to znači da se u manjem broju većih doza u kraćem vremenu postigne optimalna tumorska doza. Ono što je već odavno dokazano jest da je taj način zračenja siguran i učinkovit, a manje naporan.

Najzanimljiviji i jako važan je konsenzus oko granice vrijednosti između visokog i niskog proliferacijskog indeksa Ki 67. Najveći broj stručnjaka, oko 36%,  se slaže da granica bude negdje između 20 i 29%. 

Kad je u pitanju primjena supresije funkcije jajnika kod žena s rakom dojke većina se slaže da se ona provodi u žena s 35 godina i mlađih, u žena s visokom razinom estrogena nakon kemoterapije, u slučaju kada su zahvaćena više od 4 limfna čvora u pazuhu, u slučaju kada je tumor gradusa 3 i kada su  rezultati multigenskog testa loši tj. nepovoljni.

Trajanje hormonske terapije do ukupno 10 godina kod premenopauzalnih žena preporučuje se u slučaju agresivnih karcinoma i kod žena s rakom dojke i zahvaćenim limfnim čvorovima u pazuhu.

Kod postmenopauzalnih žena 10-ogodišnja hormonska terapija se preporučuje u slučaju zahvaćenih limfnih čvorova, gradusa 3, visokog Ki67 te ukoliko su bazično bile predmenopauzalne i uzimale tamoksifen tijekom 5 godina, a u međuvremenu su postale postmenopauzalne.

Vjerujem da ove skulpture na „Piazzi Piemonte“ govore više od riječi.  Svaka žena želi biti zdrava i lijepa.

Možda ova srednja doista ima najviše razloga za smijeh, ali svim trima je itekako stalo.

Pozadinu osmijeha otkrijte sami.
 

I još puno toga korisnog moglo se čuti i vidjeti. Cijela sesija bila je posvećena modernim tehnikama onkoplastične kirurgije, ali i radioterapije nakon takvih operativnih zahvata te rekonstrukcije limfnog protoka kroz aksilu. Dominantni u izlaganjima bili su Francuzi s odličnim prezentacijama. No, to ipak ostavljam za sebe, a opet ponajviše poradi vas.

Do nekog novog susreta budite lijepe, zdrave i ne zaboravite otići na pregled dojki i jajnika.  

 

Vaša dr. Ilona Sušac, spec. onkologije i radioterapije