Cancro del collo dell’utero - Informazioni per le donne

1.    Situazione in Croazia
Nel 2001 la Croazia aveva 4,4 milioni di abitanti, di cui 2,3 milioni donne. In Croazia il cancro del collo dell’utero è l’ottavo luogo dello sviluppo del cancro con circa 350 nuove ammalate e quasi 100 donne morte ogni anno.
(Znaor A, Babić D, Corušić A, Grce M, Mahovlić V, Pajtler M, Šerman A.
Prijedlog ranog otkrivanja raka vrata maternice u Hrvatskoj,Proposte per diagnosi precoce del cancro del collo dell’utero,  Liječnički Vjesnik, 2007)
Nonostante quanto detto in precedenza, in Croazia, dal 1970 al 2004 l’apparizione del cancro del collo dell’utero è diminuita da 26 su 14/100.000. Questa tendenza si potrebbe contribuire alla selezione opportunistica che si conduce in Croazia dal 1953, anno di fondazione del primo laboratorio per la citologia ginecologica di Zagabria. (Pajtler M, et alii., 2007). Tuttavia, se paragoniamo i dati croati con quelli dei paesi europei in cui esistono programmi organizzati di selezione, tuttora non possiamo dire di essere soddisfatti.
(Pajtler M, Audy-Jurković S, Kardun-Skelin I, Mahovlić V, Vrdoljak Mozetić D, Ovanin-Rakić A. Organisation of Cervical Cytology Screening in Croatia: Past, Present and Future. Coll. Antropol. 31 (Suppl 2) (2007) 47-54.)
La selezione opportunistica per il cancro del collo dell’utero in Croazia include tutte le donne da 18 anni insù e la spesa del procedimento viene coperta dal sistema di assicurazione sanitaria nazionale. La selezione è basata sulla citologia convenzionale (Pap – test). Così nel 2005 l’Istituto croato dell’assistenza sanitaria (Asl) ha registrato 574.290 Pap test.
(Pajtler M, Audy-Jurković S, Kardun-Skelin I, Mahovlić V, Vrdoljak Mozetić D, Ovanin-Rakić A. Organisation of Cervical Cytology Screening in Croatia: Past, Present and Future. Coll. Antropol. 31 (Suppl 2) (2007) 47-54.)

2. Che cos’è la selezione / screening?
Selezione o screening è il processo di identificazione di individui con alto rischio di sviluppo di certe malattie o di coloro che sono già in uno stadio precoce, asintomatico, di malattia.
Lo scopo di selezione è intraprendere procedure opportune per evitare la malattia o per rendere la cura più efficace. Il cancro del collo dell’utero si può evolvere dal momento in cui le cellule cervicali diventano anormali e cominciano a crescere senza controllo. All’inizio queste alterazioni sono lievi e la maggior parte sparirà spontaneamente senza alcuna cura. A volte, le cellule anormali non spariscono e se non vengono scoperte e rimosse, queste alterazioni possono evolvere in cancro del collo dell’utero. La selezione aiuta la prevenzione del cancro del collo dell’utero individuando le donne in cui si scontrano le cellule anormali sul collo dell’utero in stadi precoci. La suddetta selezione può anche identificare le donne già ammalate del cancro del collo dell’utero. Se in una donna si riscontrano le cellule anormali, altri esami possono determinare l’eventuale bisogno di cura. Ovvero, la maggior parte delle cellule anormali sparirà spontaneamente, e la cura sarà necessaria soltanto nel caso che ciò non succeda o nel caso di cellule particolarmente anormali.

3. Che cos’è il Pap test o lo striscio cervicale ?
Il Pap- test o analisi citologica dei tipi, ovvero dell’aspetto e delle anormalità di cellule cervicali cioè lo striscio cervicale si effettua durante la visita dal ginecologo primario o nelle cliniche ginecologiche.
Durante l’esame ginecologico, dopo l’inserimento dello speculum che permette l’accesso al collo dell’utero, il campione viene prelevato con una piccola spatola di legno e uno spazzolino speciale.
→ Il primo striscio viene strisciato su un vetrino da microscopio dopo essere stato prelevato dalla parte posteriore di cupola vaginale.
→ Il secondo striscio viene strisciato su un vetrino da microscopio dopo essere stato prelevato dalla superficie del collo dell’utero cosiddetta giunzione squamocolonnare
→ Il terzo striscio viene prelevato con lo spazzolino – “citobrush” dal canale cervicale e viene strisciato su una piccola lastra di vetro.
In seguito, il vetrino da microscopio viene fissato per il trasporto e spedito al laboratorio citologico. Nel laboratorio, il preparato microscopico sarà trattato per facilitare l’esame di cellule e per far rilevare le cellule anormali.

4. Esattezza del Pap test?
Con il pieno rispetto di regole di professione, l’interpretazione del campione citologico rimane tuttavia l’impressione soggettiva del citologo, e quindi l’esattezza del Pap test può variare. Tuttavia, l’esattezza dei risultati del Pap test è all’incirca del 75 - 80%, e se eseguito con altri metodi, quali colposcopia e istologia, l’esattezza dei risultati sale fino a 95 %. Il metodo di colorazione del campione è stato scoperto cinquanta anni fa dallo scienziato americano, di origini greche, Papanicolau, da cui cognome deriva anche la denominazione – Pap test.
Se le alterazioni vengono diagnosticate precocemente, le cure sono semplici, relativamente facili e conservative.

5. Che cos’è un Pap test anormale? Che cos’é CIN?
Le anormalità rilevate dal Pap test comprendono vari gradi di displasia cervicale – alterazioni delle cellule del collo dell’utero. In particolare, le alterazioni dei nuclei delle cellule (discariosi) possono consistere nell’aspetto, forma, volume e intensità di colorazione nonché disturbi nella maturazione dell’epitelio.
Alterazioni delle cellule del collo dell’utero si riscontrano in circa 2 - 5% di donne. Il loro potenziale maligno (rischio di sviluppo del carcinoma) ammonta a 10 - 15%, e se si tratta del grado più grave CIN III cioè del CIS (carcinoma in situ) a 30 - 50%.

→ Displasia lieve - CIN I

Trattasi della forma più lieve di displasia, e le alterazioni riscontrabili dal Pap test comprendono la rilevazione della discariosi nelle cellule di superficie: il citoplasma è intatto e differenziato, i nuclei sono lievemente allargati, con forme irregolari con ipercromasia o irregolarità nella struttura cromatinica.
Le alterazioni comprendono fino a 1/3 dello spessore dell’epitelio.
Con la displasia lieve si può aspettare una regressione spontanea nel 70% dei casi nel corso di un anno.

→ Displasia media - CIN II

La displasia di media gravità comprende il riscontro della discariosi negli strati superficiali e intermedi delle cellule.
Le alterazioni istologiche comprendono fino a 2/3 dello spessore dell’epitelio, con lo strato delle cellule basali evidentemente allargato da un numero elevato di mitosi e dall’ aumento del numero delle cellule con nuclei atipici ovvero dall’aspetto atipico.

→ Displasia grave- CIN III

La displasia grave o CIN III comprende più dei 2/3 dello spessore dell’epitelio. Nel Pap- test le cellule discariotiche si riscontrano negli strati superficiali, intermedi e profondi della superficie del collo del utero cosiddetta giunzione squamocolonnare. Nella gradazione istologica della displasia il CIN III si identifica con il CIS. Nel Carcinoma in situ – CIS, le alterazioni discariotiche si riscontrano in tutti gli strati cellulari e sono completamente assenti segni di composizione regolare dell’epitelio nonché i segni della maturazione delle cellule. Molto frequentemente la differenza da un carcinoma invasivo è di natura istologica –  la membrana basale è preservata, ovvero quella membrana che separa l’epitelio dal tessuto connettivo con vasi sanguigni e linfatici, situati sotto l’epitelio.

Nei risultati del Pap test è possibile riscontrare anche il termine SIL (Lesione intraepiteliale squamosa) e anche esso si riferisce alle cellule displastiche del collo dell’utero e se ne distinguono due gradi: LSIL di basso grado (LGSIL dall’ ing. low grade) che corrisponde a CIN I e HSIL di alto grado (HGSIL dell’ing. high grade) che corrisponde al CIN II e CIN III.

Esiste, inoltre, anche il risultato delle cellule squamose atipiche ovvero di cellule ghiandolari ( rel. alle ghiande) di significato indeterminato (ASCUS o AGCUS) negli stati di anormalità che non soddisfanno criteri per i risultati CIN, SIL o displasia. Su circa 5-10% delle pazienti con questi risultati dopo ulteriori esami si riscontra HSIL di alto grado o, in casi rari, il carcinoma invasivo.

L’attenzione speciale deve essere volta all’ASC- H, cioè alle cellule squamose atipiche – alto grado non escluso. In queste donne bisogna fare una colposcopia ed altre manipolazioni tenendo del conto del “Regolamento procedurale revisionato per le malattie maligne del collo dell’utero”:
Ljubojević N et al. Improved National Croatian Diagnostic and Therapeutic Guidelines for Premalignant Lesions of the Uterine Cervix with Some Cost Benefit Aspects, Coll Antropol 2001; 25 (2): 467- 474

6.  Che cos’è HPV?

All’incirca il 60-80% delle donne durante la loro vita avrà un’infezione da HPV –  Papilloma Virus Umano. L’infezione da HPV è una malattia sessualmente trasmissibile. Le estimazioni indicano che almeno l’80 - 100% di ragazze nell’età compresa tra i 18 – 25 anni tramite il contatto sessuale vengono in contatto con questo virus, mentre solamente il 30% delle ragazze sviluppa i sintomi di infezione. Il motivo di questo fenomeno è clearance spontaneo del virus – l’auto -guarigione naturale, un processo che fortemente dipende dallo stato del sistema immunitario della persona infetta.
Anche se le infezioni da HPV sono di solito transitorie, le infezioni permanenti possono portare allo sviluppo del carcinoma cervicale. Di 1000000 donne infette dall’HVP oncogeno, 100000, il che rappresenta il 10 %, svilupperà lesioni preinvasive, e 1600 o l’1,6% il carcinoma invasivo. L’indebolimento del sistema immunitario, dovuto allo stress emotivo cronico o ad altri tipi di stress, o alla nutrizione malsana, al consumo di alcool e al fumo, possono essere le cause delle alterazioni della risposta immunitaria, le quali possono attivare l’attività del virus. L’infezione da HPV è limitata alle cellule dell’epitelio, e in questo caso non vengono formati gli anticorpi efficienti e quindi l’infezione precedente non crea immunità nell’apparizione della nuova infezione. Esistono ben 300 tipi di virus e ogni giorno se ne scoprono nuovi.
Più del 40 % sono capaci di infettare la mucosa del tratto respiratorio, digestivo e della zona ano- genitale.

L’infezione dall’HPV di alto rischio (oncogeno) è particolarmente legata all’apparizione del carcinoma cervicale con un rischio relativo da 80 a 130. Da questo fatto si deduce l’importanza dell’HPV testing e della tipizzazione con cui, insieme all’esame citologico, possiamo aumentare notevolmente la sensibilità e il valore predittivo dello screening del carcinoma del collo dell’utero. Se si tratta dei cosiddetti low- risk tipi (6, 11, 41, 43, 44) appaiono le verruche genitali (condylomata accuminata) che sono contagiose e trasmissibili dal contatto sessuale. I tipi high- risk del virus (16, 18, 31, 35, 39, 45, 51, 52, 56) sono pericolosi in quanto si possono collegare all’apparizione delle anormalità dell’epitelio del collo dell’utero (displasia cervicale) in assenza di ogni altro sintomo.

6. Che cos’è colposcopia?
La parola colposcopia deriva dal greco e letteralmente significa osservazione della vagina. Hans Hinselmann ha introdotto questo metodo in pratiche cliniche nel 1925. L’esattezza del metodo va dal 60 all’85%, e in combinazione con la citologia fino al 98 - 99%. La colposcopia è un straordinario complemento diagnostico della citologia.
Il metodo permette di estimare con affidabilità la localizzazione e la dispersione delle lesioni patologiche dell’epitelio nonché una biopsia mirata dell’area sospetta.
L’esame si effettua sul lettino per la visita ginecologica e in nessun caso lo si può effettuare durante le mestruazioni. Gli strumenti utilizzati sono quelli standard come per un Pap test, ovvero i cosiddetti speculum i quali dopo essere fissati alla larghezza desiderata si introducono nella vagina e così viene presentata sia la vagina che porzione. L’esame non è più doloroso o sgradevole del comune esame ginecologico.
La mucosa della porzione dell’utero e anche la mucosa della vagina si spalmano con soluzioni di acido acetico del 3% il che potrebbe causare una lieve sensazione di bruciatura e poi viene applicata la soluzione di lugol che permette la visualizzazione delle alterazioni sotto la luce del colposcopio, ingrandite da 4- 40 x. Dato che si usa la tintura di iodio che potrebbe causare reazioni allergiche, è importante avvisare il medico e in quel caso quella parte di colposcopia si eviterà. Il filtro verde del colposcopio permette una migliore visualizzazione dei vasi sanguigni della porzione e la loro interpretazione.
Durante la colposcopia, il ginecologo può identificare parti da cui preleverà campioni dei tessuti per l’ulteriore diagnosi patoistologica, oppure lo potrà effettuare durante lo stesso esame. In quel caso la paziente potrebbe provare un lieve dolore. Il dolore è di solito di bassa intensità perché la porzione non contiene molto tessuto nervoso. Un’eventuale emorragia si fermerà con liquidi emostatici o con tamponi (garza) che saranno rimossi due ore dopo l’intervento. I risultati delle analisi patoistologiche di solito sono pronti nel corso di 7- 10 giorni.

7. Come curare le displasie?
Anche se alcune ricerche indicano che la maggior parte delle anormalità rilevate dal Pap test tornano nella normalità senza cura, anche con il risultato dell’HPV di alto rischio, a volte il Pap test peggiora rapidamente. È proprio questo il motivo per cui si consiglia di effettuare il Pap controllo con regolarità.
Nella cura del CIN prevale l’atteggiamento sulla terapia più possibilmente conservativa che permetterà di “risolvere” la displasia in un periodo breve, senza conseguenze gravi o permanenti. Il primo passo è il trattamento batteriologico e virologico dell’utero e la cura dell’infezione riscontrata. Nel caso della diagnosi dell’infezione dall’HPV del tipo di alto rischio, è necessario effettuare la colposcopia e in dipendenza del suo risultato anche la biopsia. Nel nostro territorio per rendere il trattamento e la cura delle pazienti con il CIN standardizzata e conforme alle scoperte mediche più recenti, dal 2001 si applica il “Regolamento procedurale revisionato per le malattie maligne del collo dell’utero”:

Ljubojević N et al. Improved National Croatian Diagnostic and Therapeutic Guidelines for Premalignant Lesions of the Uterine Cervix with Some Cost Benefit Aspects, Coll Antropol 2001; 25 (2): 467-

Nel caso di condiloma e di displasia dei gradi bassi del collo dell’utero esiste un largo ventaglio di trattamenti:

1. Sono stati descritti buoni risultati ottenuti dall’applicazione di basse dosi dell’interferone naturale, con il successo della terapia dell’80%. Lo scopo principale della cura locale con l’interferone è l’inibizione della penetrazione dell’HPV nel genoma delle cellule della mucosa della vagina e del collo dell’utero ancora non infette.
2. I condilomi possono essere rimossi chirurgicamente: con il bisturi o con il laser e anche con la crio – elettro terapia
3. Le protuberanze si possono spalmare con il podofillina (Podophyllinum), resina chimica ottenuta dai frutti di biancospino, che appartiene alla famiglia dei citostatici vegetali. Nella cura si usa di solito la soluzione alcoolica di podofillina da 3 - 5% o il 0,5% di podofilox (Condylox), un farmaco simile, che la donna può applicare anche da sola sui condiloma esterni seguendo le indicazioni iniziali del medico.
4. Novità nella cura del condiloma è l’imiquimod (Aldara) classificato come una delle sostanze immunomodulanti. La sua azione è antivirale e antitumorale e stimola particolarmente la parte cellulare del sistema immunitario.

Che cosa fare nel caso di progressione dei risultati e / o di persistenza delle alterazioni?

1. Nel caso di progressione dei risultati e / o di persistenza delle alterazioni, il metodo applicato è spesso la conizazione diagnostica ( e spesso parallelamente anche terapeutica). L’intervento viene effettuato con il bisturi o con il LETZ eseguito con l’ansa diatermica. Nel caso di persistenza della displasia grave: CIN 3 o CIS, e anche con il CIN 2 inalterato per più di 12 mesi si consiglia la conizazione. In ogni caso solamente l’analisi istologica del conus permette una diagnosi definitiva.
2. Nel caso di mancata escissione del tessuto malato è possibile effettuare una re- conizazione o l’isterectomia (rimozione dell’utero)
  Approccio completo dipende dall’età e parità delle donne con questi problemi!

9.    Vaccinazione?
Sul nostro mercato sono presenti due tipi di vaccino: bivalente e quadrivalente.
Il vaccino quadrivalente si usa nella vaccinazione contro le infezioni dall’HPV del tipo 16 e 18 dal gruppo d’alto rischio e per i tipi 6 e 11 dal gruppo di basso rischio.
Il vaccino bivalente si usa in vaccinazione contro l’HPV infezione dai tipi 16 e 18.
L’HPV 16 e 18 insieme causano il 70 % dei casi del cancro del collo dell’utero, mentre tipi 6 e 11 causano il 90% delle verruche genitali benigne (condiloma).
Il rimanente 30 % dei casi (ogni terzo caso) sono causati da uno dei rimanenti tipi dell’ HPV ad alto rischio.
Dunque, la vaccinazione non offre una protezione completa dal cancro del collo dell’utero.

A cura di:
Dražan Butorac, dott. med., specialista in ginecologia e ostetricia e il professor ord. Goran Grubišić.